Id-drogatalidomideġie mfakkar fis-sittinijiet għax ikkawżat difetti devastanti fit-trabi tat-twelid, iżda fl-istess ħin intużat ħafna biex jikkura sklerożi multipla u kanċer tad-demm ieħor, u jista’, mal-qraba kimiċi tiegħu, jippromwovi l-qerda ċellulari ta’ żewġ proteini speċifiċi li huma membri ta’ familja ta 'proteini konvenzjonali "ħieles mid-droga" (fatturi ta' traskrizzjoni) li għandhom mudell molekulari speċifiku, il-motiv tas-swaba 'ta' żingu C2H2.

Fi studju reċenti ppubblikat fil-ġurnal internazzjonali Science, xjenzati mill-MIT Boulder Institute u istituzzjonijiet oħra sabu li thalidomide u mediċini relatati jistgħu jipprovdu punt tat-tluq għar-riċerkaturi biex jiżviluppaw tip ġdid ta 'kompost kontra l-kanċer li huwa mistenni li jimmira madwar 800. fatturi ta’ traskrizzjoni li jaqsmu l-istess motif. Fatturi ta 'traskrizzjoni jorbtu mad-DNA u jikkoordinaw l-espressjoni ta' ġeni multipli, li ħafna drabi huma speċifiċi għal tipi partikolari ta 'ċelluli jew tessuti; dawn il-proteini huma assoċjati ma 'ħafna kanċers meta jmorru ħażin, iżda r-riċerkaturi sabu li jista' jkun diffiċli li jimmirawhom għall-iżvilupp tad-droga minħabba li l-fatturi ta 'traskrizzjoni ħafna drabi jitilfu s-siti fejn il-molekuli tad-droga jiġu f'kuntatt dirett magħhom.

Thalidomide u l-qraba kimiċi tiegħu pomalidomide u lenalidomide jistgħu indirettament jattakkaw il-miri tagħhom billi jdaħħlu proteina msejħa cereblon - żewġ fatturi ta 'traskrizzjoni li jippossjedu C2H2 ZF: IKZF1 u IKZF3. Cereblon huwa molekula speċifika msejħa E3 ubiquitin ligase u jista 'jittikketta proteini speċifiċi għad-degradazzjoni mis-sistema ċirkolatorja ċellulari. Fin-nuqqas ta 'thalidomide u l-qraba tiegħu, cereblon jinjora IKZF1 u IKZF3; fil-preżenza tagħhom, tippromwovi r-rikonoxximent ta 'dawn il-fatturi ta' traskrizzjoni u t-tikkettar tagħhom għall-ipproċessar.

Rwol ġdid għaldanqedemdroga

Il-ġenoma uman huwa kapaċi jikkodifika madwar 800 fattur ta' traskrizzjoni, bħal IKZF1 u IKZF3, li huma kapaċi jittolleraw ċerti mutazzjonijiet fil-motif C2H2 ZF; l-identifikazzjoni ta 'fatturi speċifiċi li jistgħu jgħinu fl-iżvilupp tad-droga tista' tgħin lir-riċerkaturi jiskopru jekk fatturi oħra ta 'traskrizzjoni simili humiex suxxettibbli għal mediċini bħal thalidomide. Jekk xi mediċina bħal thalidomide kienet preżenti, ir-riċerkaturi setgħu jiddeterminaw il-proprjetajiet preċiżi C2H2 ZF osservati mill-proteina cereblon, li mbagħad skrinjaw għall-abbiltà ta 'talidomide, pomalidomide u lenalidomide biex jinduċu degradazzjoni ta '6,572 varjanti speċifiċi ta' motif C2H2 ZF f'mudelli ċellulari. Fl-aħħarnett ir-riċerkaturi identifikaw sitt proteini li fihom C2H2 ZF li jsiru sensittivi għal dawn il-mediċini, erbgħa minnhom qabel ma kinux meqjusa bħala miri għal thalidomide u l-qraba tiegħu.

Ir-riċerkaturi mbagħad wettqu karatterizzazzjoni funzjonali u strutturali ta 'IKZF1 u IKZF3 biex jifhmu aħjar il-mekkaniżmi ta' interazzjoni bejn il-fatturi ta 'traskrizzjoni, cereblon u thalidomide tagħhom. Barra minn hekk, ħadmu wkoll 4,661 mudell ta 'kompjuter mutazzjonali biex jaraw jekk fatturi oħra ta' traskrizzjoni setgħux jiġu mbassra li jittrakkjaw ma 'cereblon fil-preżenza tad-droga. Ir-riċerkaturi indikaw li mediċini bħal thalidomide modifikati b'mod xieraq għandhom jinduċu lil cereblon biex ittikketta isoformi speċifiċi tal-fattur ta 'traskrizzjoni C2H2 ZF biex jerġa' jużah.